非酶促磷酸化:POCl3作为磷酸化试剂,在流动条件下从头合成核苷酸和脱氧核苷酸,反应时间从数小时缩短至30分钟内,且无需低温。
图2采用磷酰氯作为磷酸化试剂,从核苷起始制备天然与非天然核苷酸的两步连续流工艺
Michaelis-Arbuzov反应:虽然经典,但流动应用不多。微波辅助流动技术用于卤代烷基膦酸酯的合成,产量可达250g。无溶剂条件下,碘代物作为烷基化试剂,反应时间从数十分钟到数小时不等,转化率高。
图3一种微波辅助连续流工艺用于250克级卤代烷基膦酸酯的合成
重排反应:[2,3]-σ迁移重排结合后续环化,在流动条件下安全高效地合成了吡咯并[1,2-α]喹啉类化合物。
图4基于[1,5]-σ迁移重排反应的吡咯并[1,2-α]喹啉类化合物的连续流合成
酸催化的α-二羰基化合物与三烷基亚磷酸酯反应,通过Phospha-Brook重排,在极短停留时间(数秒)内得到α-膦酰氧基酮,并利用紧凑型反应???CRP)实现克级/小时的生产。
图5 (a) 连续流条件下酸催化合成α-膦酰氧基酮类化合物 (b) 通过[1,2]-膦布鲁克重排反应生成α-膦酰氧基酮产物的 proposed 反应机制。
Aza-Pudovik和Kabachnik-Fields反应:用于合成α-氨基膦酸酯。早期微反应器工作、VFDs介导的亚胺合成与Aza-Pudovik串联反应、以及微波辅助流动的Kabachnik-Fields三组分反应均有报道,后者对芳香胺效果好,脂肪胺则需先制备亚胺再进行Aza-Pudovik反应。
图6 (a) 采用连续流条件实施三组分Kabachnik–Fields偶联反应制备α-芳基-α-氨基膦酸酯
(b) 在乙醇溶剂中通过连续流条件下的双组分aza-Pudovik反应制备α-芳基-α-氨基膦酸酯
卡宾插入:流动条件下原位生成不稳定的重氮酯,并立即用于与H-膦酸酯的P-H插入反应,得到α-膦酰基羧酸酯。
图7通过重氮衍生物中间体制备α-膦?;人狨サ陌肓鞴ひ?/span>
Hetero Diels-Alder反应:膦酰基二烯与亚硝基亲二烯体在流动条件下环加成构建3,6-二氢-1,2-噁嗪骨架。
图8采用连续流技术通过杂原子Diels-Alder反应制备含1-膦酸酯基团的3,6-二氢-1,2-氧嗪骨架
异构化反应:BASF专利报道了烯烃型鏻盐在流动条件下的异构化。
格氏反应:流动条件下,次膦酸硫酯与格氏试剂及醛反应,高效合成酞内酯的次膦酸酯类似物,反应时间从75分钟缩短至40秒。
图10利用格氏试剂通过连续流工艺制备苯酞类膦酸酯类似物